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Genschere: Fördert CRISPR-Cas9 Krebs?

Alle Biomediziner, die mit der CRISPR-Genscheren einmal Menschen heilen möchten, müssen eine böse Klippe umschiffen: Macht die Genschere krebsanfällige Zellen konkurrenzfähiger?
Krebszellen während der Mitose

Biomediziner müssen einen weiteren Schwachpunkt des Genwerkzeugs CRISPR-Cas9 im Hinterkopf behalten: Die längst nicht in allen Zellen effizient arbeitende Schere funktioniert ausgerechnet in den Zellen gut, in denen das wichtige Antikrebsprotein p53 nicht aktiv ist. Den komplexen genetischen Zusammenhang haben zwei Teams unabhängig voneinander in »Nature Medicine« dokumentiert. Ein sorgloser Umgang mit CRISPR-Cas9 bei Gentherapien in der Zukunft könnte also womöglich dazu führen, dass die Genschere Defekte gerade bei entartungsanfälligen Zellen besonders erfolgreich entfernt – und somit die Zahl anfälliger Zellen und damit das Krebsrisiko im vom Gendefekt geheilten Patienten insgesamt ansteigt.

In ihren Versuchen hatten beide Teams CRISPR-Cas9 auf verschiedene pluripotente Stammzellen und Retinazellen des Menschen angesetzt, um aus deren Erbgut gezielt DNA-Abschnitte herauszuschneiden und zu ersetzen. Als Reaktion des von der Genschere eingeführten Schnitts durch beide Stränge der Doppelhelix wird in Zellen dabei das Tumorsupressorgen p53 aktiv. Seine Aufgabe ist es, geringfügige Schäden zu minimieren oder stark geschädigte Zellen in den zellulären Freitod zu schicken. In den Versuchen der Forscher zeigte sich nun ein Effekt von aktiven p53-Proteinen: Sie unterbinden sehr effektiv jede Aktion von CRISPR-Cas9.

Damit wird klar, warum die Genschere in Zellen ein ineffizientes Werkzeug ist. Sie funktioniert offenbar nur dort gut, wo die Zelle ihr wichtigstes Tumorsupressorgen nicht aktiviert bekommt. Ein nicht funktionsfähiges p53 ist allerdings auch die häufigste bekannte genetische Ursache von Krebs beim Menschen: Etwa der Hälfte aller Eierstockkrebs-, fast die Hälfte aller Enddarmkrebsfälle, knapp 40 Prozent aller Lungenkrebsfälle und mindestens ein Viertel aller Brust-, Magen-, Leber- oder Lungenkrebsfälle geht mit einem p53-Defekt einher. Somit wäre es sehr bedenklich, wenn CRISPR-Cas9 tatsächlich nur die Zellen von Patienten mit einem Gendefekt erreicht, die durch einen p53-Ausfall entartungsgefährdet sind.

Die Ergebnisse beider Teams haben die CRISPR-Szene – die die Resultate spätestens seit einer Vorveröffentlichung von 2017 kennt – allerdings nicht in helle Aufregung versetzt. Zum einen ist es durchaus denkbar, dass p53 nur mit dem bereits veralteten System CRISPR-Cas9, nicht aber mit weiterentwickelten Varianten interagiert. Zudem ist der Einfluss von p53 offenbar stark abhängig davon, in welchem Zeitfenster und in welchem Zelltyp eine Genschere arbeitet. Dann stört sie die unterschiedlichen Mechanismen der Reparatur – das unpräzise »non-homologous end-joining« und die vergleichsweise fehlerfreie »direkte homologe Reparatur« – auch sehr unterschiedlich stark. Hier müssen dringend Detailuntersuchungen anschließen, um den Einfluss von Tumorsupressorgenen wirklich einschätzen zu können, meinen beide Forscherteams übereinstimmend in ihren aktuellen Publikationen.

Auffällig ist immerhin auch, dass zumindest bei Versuchsmäusen bisher nie ein Anstieg von Krebsfällen zu verzeichnen war, obwohl CRISPR-Cas9 schon seit einiger Zeit an Tieren getestet wird und auf ein möglicherweise erhöhtes Tumorrisiko durchaus geachtet wurde. Womöglich spielt der in Zellen aufgedeckte Zusammenhang also in lebenden Organismen nur eine untergeordnete Rolle. Auch dies müsse nun in weiteren Versuchen abgeklärt werden.

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